För fem år sedan flydde Carl Johnson från livets påfrestningar i Los Santos, San Andreas, en stad som river sönder sig själv med gängproblem, droger och korruption, där filmstjärnor och miljonärer gör sitt bästa för att undvika knarklangare och våldtäktsmän.
Nu är det i början på 90-talet. Carl måste återvända hem. Hans mamma har blivit mördad, hans familj har fallit isär och hans barndomsvänner är alla på väg mot katastrof. När han återvänder till grannskapet sätter ett par korrupta poliser dit honom för mord. CJ tvingas på en resa som tar honom över hela San Andreas, för att rädda sin familj och ta kontroll över gatorna.